Una vez entran dentro del organismo, los fármacos, aparte de realizar su función terapéutica, se transforman bioquímicamente por acción de la maquinaria metabólica, proceso que facilita su expulsión. Esta biotransformación tiene como resultado una desaparición paulatina del medicamento, que se va convirtiendo en sus metabolitos. Estos, a su vez, pueden alcanzar altas concentraciones en el cuerpo y mostrar, también, una actividad biológica que puede ser distinta a la del compuesto original. 

Es decir, los metabolitos y el fármaco coexisten en el organismo y pueden provocar efectos distintos de los obtenidos con las moléculas individuales, lo que abre la puerta a repensar la medicina personalizada y de precisión.

Es el caso de Rucaparib, utilizado en el tratamiento de la quimioterapia para el cáncer de ovario, de mama y, más recientemente, en el de próstata, y de su metabolito, la molécula M324. Forma parte de un grupo de fármacos diseñados para tratar varios tipos de carcinomas que muestran alteraciones en la reparación del DNA. En concreto, son inhibidores de la enzima PARP1, implicada, precisamente, en el proceso de reparación de mutaciones en el material genético.

Ahora, un estudio reciente liderado por los investigadores Albert A. Antolin, del programa Oncobell del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y ProCure del Instituto Catalán de Oncología (ICO), y Amadeu Llebaria, del Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC-CSIC), demuestra que Rucaparib y su principal metabolito M324 exhiben actividades diferenciales. 

Publicado en la revista Cell Chemical Biology, el trabajo analiza ambos componentes, haciendo una predicción computacional de la actividad del metabolito. En el artículo se describe la síntesis de M324 y su ensayo biológico, demostrando que el medicamento y la molécula tienen actividades diferenciadas y actúan de forma sinérgica en algunas líneas celulares de cáncer de próstata. 

Y que, sorprendentemente, el metabolito reduce la acumulación de la proteína alfa-sinucleína (un componente importante de los cuerpos de Lewy) en neuronas derivadas de pacientes de párkinson, una dolencia neurodegenerativa caracterizada por un trastorno del movimiento, y en la que las células nerviosas no producen la cantidad suficiente del neurotransmisor dopamina.

En concreto, la sinergia demostrada entre Rucaparib y M324 en líneas celulares de cáncer de próstata podría tener impacto en ensayos clínicos para estadios avanzados de este tipo de patologías. 

Por otra parte, el hecho de que el metabolito sea capaz de reducir la acumulación anormal de alfa-sinucleína en neuronas derivadas de células madre de un paciente con párkinson, pone en evidencia el potencial terapéutico de esta molécula y su posible aplicación farmacológica para el tratamiento de esta enfermedad. 

Estos resultados han sido obtenidos gracias a la colaboración de los grupos del IDIBELL y del ICO liderados por Miquel Àngel Pujana, Álvaro Aytés y del grupo de Antonella Consiglio, del IDIBELL y la UB.

«Gracias a métodos computacionales y experimentales hemos podido caracterizar de forma integral, y por primera vez, la farmacología de la molécula M324», afirma Antolin, galardonado recientemente con una beca Junior Leader de la Fundación "la Caixa". 

El primer autor del trabajo, Huabin Hu, ha hecho una exhaustiva predicción de la actividad diferencial del medicamento original y de su producto, que se traduce en espectros diferentes del patrón de fosforilación de proteínas celulares. Carme Serra, del grupo MCS del IQAC-CSIC, ha sintetizado el metabolito M324, lo que ha permitido verificar experimentalmente, en ensayos biológicos y celulares, la predicción computacional. Los resultados obtenidos podrían tener implicaciones en el tratamiento clínico con Rucaparib y, a su vez, abren nuevas oportunidades de descubrimiento de otros tratamientos.

Comprender para mejorar

En resumen, el estudio apunta hacia una nueva perspectiva conceptual en farmacología: la que considera el metabolismo de los fármacos no como un proceso indeseable que degrada y elimina la molécula terapéutica del organismo, sino que puede tener potenciales ventajas desde el punto de vista terapéutico. 

En efecto, el trabajo destaca la importancia de caracterizar la actividad de los metabolitos de los medicamentos para así poder comprender de forma integral su respuesta clínica y aplicarla en la medicina de precisión.